Marcadores Genéticos de la Progresión en GIST y su significancia

Glivec es un medicamento excelente y una muy buena opción para la mayoría de los pacientes con  GIST. Sin embargo, produce efectos secundarios que pueden ser significativos para algunos pacientes. Además, como todos los tratamientos contra el cáncer, es costoso. Por lo tanto existe la necesidad de encontrar mejores métodos para determinar qué pacientes necesitan tomar Glivec y quienes han sido "curados" por la cirugía y no necesitan tomar Glivec. En esta edición del boletín de noticias del LRG, la Dra. María Debiec - Rychter, miembro del Equipo de Investigación del LRG, describe tres nuevos métodos basados en la genómica que parecen superar significativamente los métodos actuales de evaluación de riesgos:

• CINSARC
• Expresión AURKA 
• Índice de Genómica

Uno de estos métodos, el método CINSARC, parece tener aplicabilidad más amplia para la comunidad con sarcoma. Es importante destacar que el ADN matriz CGH, técnica desarrollada por la Dra. Debiec - Rychter y sus colegas, puede ser realizada a partir de parafina embebida en el tejido tumoral, el tipo de tejido que ya está disponible para la mayoría de los pacientes con GIST.

Los GITS son tumores heterogéneos en términos de ubicación, histología, perfil molecular y pronóstico. Aunque las mutaciones de KIT o PDGFRA son principios y más probablemente son sucesos iniciadores tumorigénicos en los GIST, las pruebas sugieren cada vez más que el comportamiento clínico de los GIST es influenciado por la acumulación de otras alteraciones genómicas/cromosómicas. 

Al igual que en la mayoría de los tumores, un número de cambios cromosómicos se producen durante la progresión del GIST de bajo riesgo. El análisis citogenético de aproximadamente dos tercios de los GIST muestra la pérdida total (Monosomía) o parcial del cromosoma 14q. La pérdida del brazo largo del cromosoma 22 se observa en aproximadamente el 50% de los GIST.

La pérdida de 1p y 15q son comunes y, a menudo coexistentes, con mayor frecuencia en los GIST de alto riesgo. Las pérdidas en los cromosomas 1p, 9p (que incluye al supresor de tumores de los genes CDKN2A y B), 9q, 10, 11p y 13q y ganancias o ampliaciones en los cromosomas 5p, 3q, 8q, y 17q se asocian con el comportamiento maligno.

Los métodos tradicionales de cariotipo han permitido el análisis aproximado de aberraciones cromosómicas pero estos métodos resultan imprecisos y de bajo rendimiento. Al detectar los cambios cromosómicos con una precisión superior, los investigadores volvieron al oligonucleótido basada en la hibridación genómica comparada (ADN matriz CGH). Por el análisis ADN matriz-CGH, se encontró que los GIST benignos (más comúnmente se refiere a ellos como de muy bajo a bajo riesgo), tenían una media de 2,6 aberraciones por muestra; los GIST malignos primarios tenían un número medio de 7,5 aberraciones por tumor, mientras que la media del número de aberraciones por GIST metastásicos fue de 9. Los genes objetivo de estos cambios cromosómicos y sus contribución a la progresión clínica de los GIST sólo se conocen parcialmente.

La alteración en el número de copias en el ADN es una de las muchas maneras en que la expresión génica y la función de las células cancerosas pueden ser modificadas. En el pasado se han hecho varios esfuerzos para establecer las diferencias biológicas en los niveles de perfiles de expresión génica de acuerdo al KIT del tumor / genotipos PDGFRA, su sitio anatómico de origen y el grado histopatológico de malignidad (bajo riesgo vs riesgo intermedio vs alto riesgo), basado en la expresión del genoma completo perfiles de las cohortes heterogéneas de GIST. Una variedad oncogenes de codificación, tumor supresores, proteínas involucradas en el ciclo de progresión de la célula y proteínas involucradas en el control de la motilidad celular, se ha encontrado que se expresan de forma aberrante y / o amplificada en GIST.

En la mayoría de los estudios perfilados en sarcomas, el objetivo ha sido identificar nuevos marcadores de diagnóstico o lograr una mejor comprensión de la patogénesis del sarcoma. Sólo pocos estudios hasta la fecha han intentado correlacionar los perfiles de expresión con el resultado de la enfermedad. Recientemente, utilizando un nuevo enfoque metodológico, el Dr. Fredric Chibon y sus compañeros de trabajo del Instituto Bergonie (Francia) han realizado genómica integrada y análisis de perfiles de expresión de un gran conjunto de  diferentes tipos  de sarcoma, incluyendo los GIST 32. Mediante el análisis de la expresión de perfiles de acuerdo a la complejidad del genoma (que se refleja en el número de aberraciones cromosómicas en un tumor determinado) y el grado histológico del tumor (establecido por  criterios histopatológicos de rutina), los investigadores fueron capaces de identificar una firma de pronóstico de la expresión génica. Esta firma incluye 67 genes implicados con la división celular (mitosis), la gestión del cromosoma y, en última instancia genómico, la estabilidad como un factor de predicción de potencial metastásico. Los autores propusieron el uso de este sistema, que se denomina CINSARC (índice de complejidad en los sarcomas), como un complemento al sistema de clasificación histológica actual. Basado en el sistema los tumores pueden dividirse en dos clases CINSARC  de pronóstico "bueno" o "pobre". Los resultados fueron convincentes ya que los autores demostraron que el CINSARC es más sensible en la asignación del grupo de riesgo que procedimientos que actualmente se utilizan  y puede ser aplicado a muchos tipos de tumores, incluyendo los GIST. Posteriormente, a través del trabajo conjunto entre los grupos de sarcoma francés y belga, estos resultados fueron confirmados y ampliados por un estudio más reciente, en el cual el ADN matriz CGH y el análisis de perfiles de expresión se realizó en 67  GIST primarios no tratados. Como resultado no sólo el valor de las firmas CINSARC fue validado, sino también se encontraron varios correlatos importantes. En primer lugar, el gen cuya expresión era más fuertemente asociado con la metástasis fue AURKA (que corresponde al cromosoma 20q), aunque el AURKA locus no se amplificó. En segundo lugar, la supresión de la p16 (CDKN2A) y el retinoblastoma (RB1), los genes fueron identificados, y éstos eran mutuamente excluyentes y probables eventos causales que conducen a un aumento de AURKA y expresión del gen CINSARC, a reordenamiento cromosómico y finalmente a la metástasis. Además, se estableció el llamado Índice de Genómica que integra el número y tipo de alteraciones en el número de copias del ADN. Este índice es un fuerte factor de pronóstico del GIST. La clase CINSARC, el nivel de expresión y el Índice de Genómica AURKA superan el actual sistema de clasificación histopatológico utilizado para determinar el pronóstico de los pacientes con GIST.

Los GIST son los tumores mesenquimales más frecuentes las vías  del tracto gastrointestinal y se encuentran entre los tumores raros que pueden beneficiarse de una terapia dirigida. Por lo tanto, el desarrollo de un método de pronóstico para GIST se ha convertido en un asunto esencial para la adecuada gestión clínica de los pacientes con GIST, especialmente en el contexto de tratamiento adyuvante, donde muchos pacientes están expuestos a la droga, mientras que probablemente sólo una pequeña población  se beneficiará de dichos tratamientos. En el pasado se han propuesto muchos criterios patológicos basados en la localización del tumor, tamaño del tumor, tipo de célula, el grado de necrosis y la tasa mitótica  para predecir el resultado de los pacientes con GIST. Un esquema de consenso de clasificación basado en el tamaño del tumor y el recuento mitótico fue propuesto por el Instituto Nacional de Salud d elos Estados Unidos (NIH) en 2001 para estimar el pronóstico de los pacientes con GIST. En 2006 el Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas (AFIP) propuso un sistema actualizado, que también tiene en cuenta la localización del tumor. Ambos sistemas se basan en la evaluación histopatológica de la agresividad del tumor. Los valores de corte que definen los grupos de riesgo han sido determinados empíricamente pero generan un gran grupo de riesgo intermedio, (aproximadamente 25% de los pacientes) para quienes el uso de imatib en adyuvancia es controversial debido a que el verdadero riesgo de metástasis no está bien definido. Como se mencionó anteriormente el alto Índice Genómico  determinado por la matriz CGH puede identificar pacientes con pobre pronóstico en el grupo clasificado como de riesgo intermedio, por la clasificación AFIP. La técnica de la matriz CGH ya está siendo utilizada en los laboratorios de patología con muestras de formalina embebidas en parafina. El perfil genómico de la matriz CGH puede  ser entonces una herramienta poderosa para manejar tratar con imatinib a pacientes de GIST con riesgo intermedio.

Fuente: GIST News - Febrero 2012

Traducción: Rafael Vega - Presidente Fundación GIST Colombia