Una luz en Regorafenib

 

(Por Jim Hughes. LRG Coordinador de Ensayos Clinicos)

Cinco ensayos clínicos de fase II de los nuevos tratamientos para GIST se reportaron en ASCO 2011. Generó mayor interés la versión de prueba ahora cerrada del medicamento de Bayer Regorafinib patrocinada por Dana-Farber Cáncer Institute.

La Dra. Suzanne George de Dana-Farber, presentó los resultados de 33 pacientes a partir de los datos de corte del 1 de mayo de 2011. La media de supervivencia sin progresión  (PFS) fue de 10 meses.

Este resultado particular se señaló en el debate de seguimiento presentado por el Dr. Jaap Verwiej de la Universidad Erasmus en los Países Bajos. Dr. Verwiej mostró una tabla (ver en parte inferior), que comparó seis últimos ensayos de fase II en GIST incluyendo nilotinib, dasatinib, sorafenib y Regorafenib. El PFS (Progresión Libre de supervivencia) de Regorafenib fue el doble de todos los demás resultados.

PR  %
SD  %
MEDIA PFS
MEDIA OS
NILOTINIB 1
3
32
2
8
NILOTINIB 2
2
23
4
10
DESATINIB
8
30
2
19
REGORAFENIB
9
82
10
Not reached
SORAFENIB
12
56
5
12
SORAFENIB
10
54
5
10

Los ensayos con Regorafenib son relativamente nuevos y la supervivencia global media (OS) aún no ha sido alcanzada. La actual tabla Regorafenib OS presentado por Suzanne George indicó aproximadamente el 75 % OS (Supervivencia Global media) a los 14 meses

En términos de respuesta Regorafenib también tenía una ventaja, el 82 por ciento de los pacientes lograron estabilizar la enfermedad en algún momento después de comenzar el tratamiento (SD %). Sin embargo, las tasas de respuesta progresiva fueron comparables. Pacientes con el tratamiento de Regorafenib han logrado 9% de respuestas parciales (PR %), que es similar al 12 % y 10 % reportado para las pruebas de sorafenib y el 8 % de dasatinib. Los ensayos ya en ejecución de Sorafenib también han informado respuestas prolongadas de más de 24 meses. El tratamiento con Regorafenib no ha estado funcionando el tiempo suficiente para demostrar una respuesta prolongada. Futuros informes de los ensayos Regorafenib puede incluir datos que muestren respuestas prolongadas.
Regorafenib es un análogo de sorafenib con un átomo de flúor añadido. Su perfil de inhibición incluye la mayoría de las metas relacionadas con Sorafenib, más la inhibición de la tirosina quinasa TIE-2 un receptor angiopoyetina con la angiogénesis o formación de vasos sanguíneos. Los objetivos añadidos pueden aumentar la eficacia y el perfil de efectos secundarios de un medicamento. Ochenta y dos por ciento de los pacientes del ensayo en la  Regorafenib tenían reducciones de dosis en comparación con el 61 por ciento y 32 por ciento de los pacientes en los dos ensayos de Sorafenib. Dr. George informó que 41 por ciento de los pacientes que necesitaron reducción  más tarde estaban listos para incrementar nuevamente la dosis.
La combinación de inhibidores como sorafenib y el análogo Regorafenib puede funcionar de varias maneras por la inhibición de:

·         Las diversas formas mutantes de KIT y PDGFRA

·         Otras posibles vías de citogenética en GIST como BRAF.

·         Objetivos angiogénicos necesarios para el crecimiento tumoral y las metástasis como VEGFR1 y Tie-2

Los datos muestran que se presentó supervivencia en pacientes con mutación primaria. Los pacientes con Exon 11 parecían estar mejor. Esto sigue un patrón similar reportado por Sorafenib. La prueba con Sorafenib en Corea informó que los pacientes con exón 11 estaban significativamente mejor que todos los demás como grupo. Los datos de significancia para la prueba de Regorafenib no se presentaron, posiblemente debido al tamaño pequeño de la muestra.

En su discusión, el Dr. Verweij destacó la necesidad de análisis por sub-conjunto de los diferentes tipos de GIST y los marcadores biológicos adecuados. Señaló que:

"Creo que nos estamos moviendo a una sub-división de la población de nuestros pacientes. Ciertamente, en una enfermedad que acostumbrábamos a llamar GIST y que puede ser diez enfermedades diferentes ahora."

El perfil inhibidor de Sorafenib contra objetivos de mutación KIT ha sido bien establecido en el laboratorio. Los datos sobre el perfil similar de Regorafenib no se presentaron. Los pacientes que participaron del ensayo no fueron sometidos a biomarcadores relacionados con mecanismos únicos de actividad de Regorafenib. Los  datos muestran los objetivos que ataca Regorafenib y no se presentaron en los pacientes de la prueba. La prueba sin embargo, apoya la hipótesis de que Regorafenib tiene actividad en GIST y proporciona la base para el ensayo de Fase III. Esperemos que pacientes definitivos de sub-conjuntos y datos de biomarcadores lleguen a estar disponibles en los reportes de ensayos Regorafenib de fase III.

En un artículo relacionado Dr. Annick Van Den Abbeele en el Dana-Farber, presentó los resultados de una comparación de las mediciones de la respuesta anatómica y metabólica del paciente a Regoarafenib. Para respuesta anatómica se utilizó el criterio RECIST1.1 (CT). Para respuesta metabólica se usó el criterio EORTC (FDG-PET/CT).

Métodos de respuesta metabólica y los criterios (FDG-PET/CT) dieron como resultado:

Evaluación de la respuesta más temprana

Observaciones respuesta más parcial en comparación con el 1,1 RECIST.

Capacidad de ver un efecto de rebote en los pacientes al final del periodo de sin drogas en el ciclo de tratamiento... una capacidad ausente en RECIST 1,1.

Posibilidad de correlacionar la respuesta metabólica con biomarcadores como metabolito activo (M2 y M5) las concentraciones en el suero sanguíneo.
joomla template 1.6